初平三年（公元192年），董卓被王允、吕布所杀。不久，董卓旧部李傕、郭汜攻陷长安，吕布败走，灭王允三族。汉献帝被李傕、郭汜控制。后来李、郭互相争权夺利，混战不休。汉献帝被他们抢来夺去，又追又杀，受尽逃亡之苦。献帝想找大臣调解李郭的冲突，但谁也不敢去。郭汜决定将献帝劫持到营中，但手下有人叛逃到李傕营中，将其计划泄露。某夜，天子被李傕的侄儿李暹叫醒。献帝一看，宫外有三千兵马和三乘马车。太尉杨彪阻止李暹说：“自古帝王，无在人〔臣〕家者。举事当合天心，诸君作此，非是也。”（自古以来，帝王从没有住在臣民家中的，你们这样做，是不对的！）李暹回道：“将军计定矣。”天子坐一乘，贵人伏氏坐一乘，尚书贾翊和左灵合坐一乘，群臣徒步跟在献帝的车后出宫，全部入了李营。李傕让部下将宫中的东西和女人都抢到营中，然后纵火焚烧皇宫，烧得献帝无家可归。郭汜也不是省油的灯，将能捉到的公卿大臣，都劫持到营内做人质。朱俊将军气愤之极，当场倒地身亡。献帝派杨彪去郭营化解李郭的矛盾，也被扣留了。
郭汜准备攻打李营。杨彪说：“群臣共斗，一人劫天子，一人质公卿，此可行乎？”（群臣共斗，其中一人劫持天子，另一人以公卿为人质，这可以吗？）郭汜闻言大怒，拔刀欲刺。中郎将杨密劝阻，郭汜才让杨彪滚回去。时值酷暑，献帝与群臣在李营饮食不济。献帝要求李傕拨给米五斛、牛骨五具，以赐左右。李傕说：“朝?上饭（早晚两次送饭），何用米为？”另外，他让人送来五具发臭的牛骨。献帝大怒，打算责问李傕。侍中杨琦说：“傕，边鄙之人，习于夷风，今又自知所犯悖逆，常有怏怏之色，欲转车驾幸黄白城以纾其愤。（打算把陛下转移到池阳的黄白城，以纾解其愤恨。）臣愿陛下宜恕忍之，未可显其罪也。”献帝采纳其言，进封李傕为大司马，位在三公之上。
公元196年，汉献帝历尽磨难，率领百官到达忠于汉室的王邑治下的河东郡，并与李郭追兵达成暂时和解。献帝获得喘息之机，将安邑作为临时首都，改元建安。不久，献帝东迁到旧都雒阳，并当即封赏有功的将领和大臣，以收揽人心，培植势力。当时，雒阳已被乱军烧劫一空，残破不堪，疮痍满目。不过献帝并未气馁，和百官一道出城采野菊，找野菜，以度难关。但天意弄人，就在汉献帝历经千辛万苦，以为苦尽甘来，却遇上一代枭雄曹操。正是刚离狼窝，又进虎口。
汉献帝只要一有机会，便会展示自己的才能。兴平元年（公元194年），出现蝗灾，长安城内谷一斛值钱50万，百姓饥馑，发生人吃人的惨剧。献帝令侍御史侯汶开仓济民，但饿死的人并未减少。献帝怀疑侯汶舞弊，于是亲自检验，用米、豆各5升于殿内熬粥，竟有两大盆之多，与平时迥然不同，轻而易举地查明侯汶中饱私囊，结果将侯汶杖打50。从此以后，灾民得到救济。（《资治通鉴》卷61）宋元时期史学家胡三省评论说：“观此，则献帝非昏蔽而无知也，然终以失天下者，威权去己而小惠不足以得民也。”
献帝也曾努力挣脱傀儡的命运，但功败垂成。建安四年（公元199年），献帝18岁，任命外戚董承为车骑将军，秘密写下衣带诏赐给董承，授意董承联络刘备等汉室大臣诸侯，诛杀曹操，但事机不密，被曹操获悉。建安五年（公元200年），曹操火速赶回许都，捕杀车骑将军董承、长水校尉种辑、将军吴子兰、王服，并灭其三族。董承的女儿是献帝的贵人，这时已怀有身孕，献帝极力保护，最后也未能幸免。曹操借此杀了大批忠于献帝的大臣，朝廷上下都是他安排的亲信。刘备先前已借故出走，得免于难。董贵人被曹操害死后，伏皇后深感不安。她致信其兄伏完，历数曹操罪恶，请伏完待机而动，除掉曹操。建安十九年（公元214年），伏皇后的图谋泄露，曹操知道后大怒，逼迫献帝废后，并先替献帝写好诏书，命御史大夫郗虑持节（手执符节）接收皇后的印绶。曹操又命尚书令华歆领兵入宫捉拿伏皇后，将躲进宫中夹墙内的伏皇后搜出，披发赤脚的伏皇后被拖到外殿，伏皇后见献帝与郗虑同坐，抓着献帝的手哭着说：“不能复相活邪？”献帝答：“我亦不知命在何时。”他又对身旁的郗虑说：“郗公，天下宁有是邪？”（天下还有这样的事吗？）最后，伏皇后被幽闭而死，她的两个儿子被毒死，家族受株连被处死的有一百多人。建安二十年（公元215年）正月，曹操立他的第二个女儿曹节为皇后。至此，曹操彻底控制献帝。他的枕边人都是曹操的女儿，他的一举一动，都逃不开曹操的监视。汉献帝虽非昏庸之主，但无用武之地；他虽胸怀治国安民之志，却终生受制于人，这是他最大的悲剧。